Grenzen verleggen in ALS onderzoek; de visie van Kasper Roet

Over Kasper

Kasper begon zijn wetenschappelijke carrière in Nederland en richtte zich aanvankelijk op ruggenmergschade en dwarslaesies. Destijds werd ALS nog als een ongrijpbare ziekte beschouwd, omdat er weinig bekend was over de genetische oorzaken. Er was slechts één gen geïdentificeerd dat ALS veroorzaakte (SOD1), verantwoordelijk voor slechts 2% van de gevallen. Hierdoor leek een gerichte behandeling nog ver weg.

De ontdekking van nieuwe genetische oorzaken, waaronder C9orf72 (dat verantwoordelijk is voor ongeveer 10% van de ALS-gevallen), veranderde dit beeld. Kasper besloot zich volledig op ALS-onderzoek te richten. Hij voerde een grootschalige ‘meta-analyse’ uit, waarbij hij alle beschikbare ALS-datasets en databanken naast elkaar legde om een lijst met veelbelovende genetische targets samen te stellen. Een van zijn belangrijkste inzichten was dat data uit weefsels van overleden ALS-patiënten en uit muismodellen nauwelijks overeenkwamen. Dit betekende dat de bestaande proefdiermodellen weinig voorspellende waarde hadden voor de effectiviteit van nieuwe medicijnen. Het gebrek aan een goed testmodel is een grote hindernis voor het vinden van de juiste medicijnen.

Hij besloot vervolgens samen te werken met prof. Kevin Eggan aan Harvard University, een pionier op het gebied van het gebruik van stamcellen van ALS patienten voor het modelleren van ALS. Dit betekent het nemen van een huidbiopt of kleine hoeveelheid bloed van een ALS patiënt, hieruit stamcellen maken, die vervolgens weer tot motor neuronen kunnen worden gemaakt (de cellen die degeneren in ALS patienten). Zo kun je de specifieke (in ALS betroffen) cellen in een kweekschaal onderzoeken.

Dit maakte het mogelijk om daadwerkelijk menselijke cellen te gebruiken als model om therapieën te testen, en omzeilde de noodzaak van proefdiermodellen die niet voldeden. Het doel was om ervaring op te doen in het lab van Kevin Eggan op het gebied van stamcellen, om dan vervolgens in Nederland een bedrijf te starten. Echter prof. Eggan en prof. Clifford Woolf (Harvard Medical School en Boston Children’s Hospital) wilden graag samen met hem hieraan werken en ze richtten in Amerika gezamenlijk QurAlis op (een woorspeling op het Engelse ‘Cure ALS’). Het doel was om stamcellen als model te gebruiken om precisie therapieën voor specifieke genetische targets in ALS te testen en te ontwikkelen. Kasper is nu 8 jaar de CEO van QurAlis.

Over de technologie van Quralis

Zowel investeerders als onderzoekers hebben veel vertrouwen in de aanpak van QurAlis. Het bedrijf richt zich op precisiegeneeskunde, waarbij specifieke genetische afwijkingen in ALS-patiënten worden gecorrigeerd. Een van de grote investeerders is het Nederlandse pensioenfonds ABP, dat bekendstaat om zijn strategische investeringen in baanbrekende biotechnologie. Dit onderstreept het potentieel van QurAlis en de impact die hun onderzoek kan hebben op de toekomst van ALS-behandelingen

QurAlis focust zich op het brede spectrum van ALS patiënten, en niet op hele specifieke subgroepen. Op het moment zijn er 3 genetische targets waar Quralis zich nu op richt: Kv7.2, STMN2 en UNC13A. Deze genen zijn ‘misspliced’ in ALS en gelinkt aan het het misfunctioneren van het eiwit TDP-43, wat in totaal tot 97% van alle ALS gevallen betreft. De precisie therapieën van Quralis heeft als doel deze 3 eiwitten in hun normale functionele stand terug te brengen.

Het bepalen welke subgroep van patiënten het beste zal reageren op bepaalde therapieën leunt op het gebruik van zogenaamde ‘biomarkers’. Dit zijn relatief snelle tests die heel betrouwbaar moeten zijn en de eiwitniveaus van bijvoorbeeld STMN2 in de cellen van de patiënt moeten kunnen weergeven. QurAlis werkt zelf aan het ontwikkelen van deze biomarker tests. Hoewel een eerdere test met een op RNA gebaseerde STMN2 biomarker helaas niet stabiel genoeg bleek, zijn er veelbelovende resultaten met een op eiwit gebaseerde STMN2 biomarker test. Dit zal essentieel zijn om per patiënt te kunnen testen welke medicatie het beste kan werken.

Uiteindelijk denkt Kasper dat een combinatietherapie, gericht op meerdere genen of eiwitten, mogelijk het grootste effect zal hebben, maar dit moet nog bewezen worden. Vooralsnog zijn de gerichte therapieën het doel van QurAlis.

De tijdlijn naar een medicijn

Sinds de ontdekking van SOD1 duurde het 30 jaar om een medicijn te maken voor deze (kleine) subgroep van ALS patiënten. In 2023 werd het medicijn Tofersen beschikbaar voor SOD1-gerelateerde gevallen van ALS. Nu gaat dit aanzienlijk sneller, en bijvoorbeeld in het geval van FUS is deze tijdslijn al sterk verkort tot ongeveer 10-12 jaar, met verbluffende resultaten (Anna uit Duitsland die een verbazingwekkend herstel doormaakte). Dit zijn nieuwe medicijnen gebaseerd op genetische inzichten en de antisense-oligo technologie om specifieke genen en de eiwitten die daardoor gecodeerd worden te beïnvloeden.

Gemiddeld kan een ontdekking in de fundamentele wetenschap binnen ongeveer 4 jaar op zijn snelst in de kliniek belanden in de vorm van de eerste trials, en in totaal ongeveer 6-10 jaar met alle klinische trials inbegrepen. Kasper hoopt dat dit met Quralis gehaald gaat worden en is als CEO altijd optimistisch, maar het blijft moeilijk te voorspellen. De hoop is altijd dat de nieuwste trial de laatste is.

In Europa is de EMA er op gericht om zo snel mogelijk van fundamentele wetenschap naar klinische trials te gaan. Terwijl in de VS de FDA zo snel mogelijk van trials naar officiële toestemming en op de markt brengen (vermarkting) wil gaan. Ideaal gezien wil je het beste van twee werelden. Quralis werkt internationaal en klinische trials worden daarom ook internationaal (met name in Europa en de VS) uitgevoerd. Daarnaast werken er bij Quralis doktoren en wetenschappers uit vele verschillende landen die data uitwisselen en met de juiste instanties in contact staan.

Over  stamceltherapie. 

Veel ALS-patiënten overwegen stamceltherapie als mogelijke behandeling. Hierbij worden cellen ingebracht die stoffen (neurotrofe factoren) uitscheiden die de groei, overleving en functie van zenuwcellen ondersteunen. Dit klinkt veelbelovend, maar Kasper Roet en QurAlis zien fundamentele problemen met deze aanpak.

Een van de grootste uitdagingen is dat de ziekte zich door zowel het ruggenmerg als de hersenen verspreidt. Dit maakt het extreem moeilijk om de juiste cellen precies op de juiste plek te krijgen. Bovendien behandelt stamceltherapie de symptomen, maar pakt het niet de onderliggende genetische en cellulaire defecten aan die ALS veroorzaken.

QurAlis kiest daarom voor een gerichte aanpak die zich richt op het herstellen van defecte genen en eiwitten. Dit biedt niet alleen een grotere kans op succes, maar zorgt er ook voor dat de therapieën direct ingrijpen op de processen die de ziekte veroorzaken.

“Ik hoop dat elke nieuwe therapie, inclusief stamceltherapie, effectief zal zijn,” zegt Kasper. “Maar op basis van mijn ervaring geloof ik dat onze methode de beste kans biedt op een echte doorbraak in de behandeling van ALS.”

De rol van wetenschappers in toegankelijke informatie

Een cruciaal aspect van medische vooruitgang is de beschikbaarheid van heldere en betrouwbare informatie. Tijdens het interview vroeg Kasper Roet aan Johan, een ALS-patiënt, wat hij belangrijk vindt. Zijn antwoord was duidelijk: toegankelijke en betrouwbare informatie is essentieel, zodat patiënten zich na de diagnose op hun leven kunnen richten in plaats van eindeloos te zoeken naar informatie.

Jik Nijssen, ALS-onderzoeker en mede-interviewer, voegde hieraan toe dat wetenschappers een verantwoordelijkheid hebben om hun bevindingen op een begrijpelijke manier te communiceren. Hoewel er al initiatieven zijn om onderzoeksresultaten toegankelijker te maken, is er nog veel ruimte voor verbetering.

Bij Leef met ALS blijven we deze ontwikkelingen volgen en delen we alle relevante informatie. Houd onze website in de gaten voor updates over QurAlis en andere belangrijke wetenschappelijke doorbraken.

Jik Nijssen, Kasper Roet en Johan Foliant – Leef met ALS